Более 40 лет единственными активными при этом виде опухоли цитостатиками оставались фторпроизводные пиримидина 5фторурацил (5ФУ) и фторафур. 5ФУ в комбинации с модулятором биохимического действия лейковорином (Лв), используемый в различных режимах, и по сей день остается основой химиотерапии РТК. Эффективность комбинации 5ФУ/Лв в 1й линии химиотерапии колоректального рака составляет 2342%, медиана выживаемости 1012 месяцев. В последние годы большое распространение получили пролонгированные режимы 5ФУ.

Наиболее часто применяемые комбинированные режимы 5ФУ/Лв:

Режим Mayo clinic: 5ФУ 425 мг/м2 + Лв 20 мг/м2 внутривенно (в/в) струйно с 1 по 5й дни каждые 4 недели.

Режим de Gramont: Лв 200 мг/м2 2часовой инфузией + 5ФУ 400 мг/м2 в/в струйно, затем 600 мг/м2 22часовой инфузией 1 и 2й дни каждые 2 недели.

Режим AIO: Лв 500 мг/м2 2часовой инфузией + 5ФУ 2,6 г/м2 24часовой инфузией 1 раз в неделю х 6 каждые 8 недель.

Создание и внедрение в клиническую практику новых противоопухолевых препаратов, обладающих оригинальным механизмом действия, позволяет надеяться на улучшение результатов лечения больных диссеминированным РТК.

Кампто (иринотекан, СРТ11) полусинтетическое производное камптотецина, механизм действия которого заключается в ингибировании фермента топоизомеразы I. По результатам I фазы клинических исследований дозолимитирующими побочными эффектами были отсроченная диарея (34 степени у 3139% больных) и нейтропения (34 степени у 3247% больных). Осложнения были дозо и режимозависимыми и носили некумулятивный характер. Клинические исследования по II фазе подтвердили эффективность препарата у больных диссеминированным РТК, прогрессировавшим ранее на 5ФУсодержащих режимах.

Результаты крупных мультицентровых исследований были воспроизведены в многочисленных работах (табл. 1).

Результаты двух больших рандомизированных исследований по III фазе, в которых сравнивались 3 возможных варианта ведения больных после прогрессирования на 5ФУ–содержащих режимах, показали преимущество Кампто в выживаемости и качестве жизни больных, по сравнению с длительными инфузиями 5ФУ [9] и оптимальной поддерживающей терапией [10] (табл. 2).

Таким образом, результаты III фазы подтверждают целесообразность проведения 2–й линии химиотерапии при диссеминированном РТК. На сегодняшний день это стандартный подход к лечению данной категории больных.

Отсутствие перекрестной резистентности между Кампто и 5ФУ, различный механизм действия, синергидный противоопухолевый эффект этой комбинации in vitro и in vivo стали аргументами в пользу создания комбинированных режимов. Проводились многочисленные исследования по их изучению с целью определить наиболее эффективный режим химиотерапии для 1й линии диссеминированного РТК.

Режимы, изучаемые по I / II фазе Кампто + 5ФУ лейковорин (Лв):

Режим Мayo clinic; еженедельно 5ФУ/Лв струйно

Кампто + Режим De Gramont

Высокие дозы Лв и 5ФУ (А10)

Инфузия 5ФУ (+Лв)

Анализ литературы 200001 гг. показал, что наиболее низкую эффективность (от 20 до 45%) демонстрируют режимы, в которых Кампто назначается в дозах от 70 до 250 мг/м2 в комбинации со стандартными дозами 5ФУ с лейковорином или без него, вводимыми внутривенно струйно или в виде длительных инфузий (от 5 до 7 суток).

Максимальная эффективность от 72 до 100% достигнута при использовании комбинированных режимов, когда Кампто вводится в дозах 6080 мг/м2, 5ФУ 22,6 г/м2 в виде суточных инфузий с высокими дозами лейковорина 200500 мг/м2 еженедельно в течение 26 недель (табл. 3).

В Европейском исследовании (385 больных) сравнивались высокодозные инфузионные режимы 5ФУ (De Gramont и режим AIO) с теми же режимами в комбинации с Кампто в первой линии химиотерапии диссеминированного колоректального рака [28]. В Американском исследовании (683 больных) сравнивались 3 режима [29]. Сравнительная оценка эффективности изучаемых режимов представлена в табл. 4.

По всем показателям – общая эффективность, продолжительность ответа на лечение, стабилизация опухолевого процесса, время до прогрессирования и выживаемость – комбинация Кампто + 5ФУ/Лв превосходит общепринятую схему 5ФУ/Лв. Побочные эффекты комбинации были предсказуемы, обратимы, контролируемы и некумулятивны. Совокупная частота случаев развития у больных диареи 3–4 степени была сравнима с таковыми показателями при монотерапии Кампто у ранее леченных пациентов.

Значительное преимущество комбинации Кампто + 5ФУ/Лв позволяет рассматривать ее в качестве современного стандарта 1й линии химиотерапии колоректального рака.

16 марта 2000 г. Американский комитет по надзору за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами (US FDA), принимая во внимание высокую эффективность комбинации Кампто + 5ФУ/Лв, а также значительное преимущество в выживаемости по сравнению с другими схемами терапии, постановил считать схему Кампто + 5ФУ/Лв стандартом первой линии лечения больных с диссеминированным РТК.

В настоящее время эта комбинация изучается в рамках клинических исследований в качестве адъювантной химиотерапии рака ободочной кишки II III стадии.

В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН клиническое изучение Кампто проводилось с 1996 г. В монотерапии Кампто применялся в двух режимах: 250350 мг/м2 1 раз в 3 недели (44 пациента) и 100125 мг/м2/нед. х 4 каждые 6 недель (20 пациентов). Начальная доза препарата устанавливалась индивидуально с учетом факторов риска плохой переносимости, к которым относятся общее состояние больного, оцениваемое по критериям ВОЗ, как 2, гипербилирубинемия, облучение органов брюшной полости и /или малого таза в анамнезе, вовлечение в опухолевый процесс 3 и более органов, поражение более трети печени, снижение веса > 5%, возраст старше 65 лет. Сравнительный анализ эффективности и переносимости двух режимов не выявил достоверных различий (табл. 5).

Поскольку пожилой возраст считается фактором риска плохой переносимости Кампто, мы сравнили частоту выраженных побочных эффектов у больных старше и моложе 65 лет. Анализ полученных данных показал, что в группе пожилых больных несколько чаще наблюдалась рвота, выраженная астения, тошнота и нейтропения 3–4 степени, но реже – выраженная диарея. Однако различия оказались статистически недостоверными (табл. 6).

Еще один новый препарат – оксалиплатин – демонстрирует многообещающие результаты в лечении больных диссеминированным РТК.

Оксалиплатин представляет собой новое производное платины 3го поколения. Главной точкой приложения действия оксалиплатина, как и других соединений платины, является ДНК, в которой происходят изменения, блокирующие как репликацию, так и транскрипцию. При исследовании эффективности комбинированной химиотерапии был выявлен синергизм с 5ФУ, ингибиторами ТС, Кампто (SN38) и другими цитостатиками. Интересно, что синергидный эффект комбинации оксалиплатин + 5ФУ проявляется и на 5ФУрезистентных клеточных линиях. Клинические исследования, в которых оксалиплатин изучался в монорежиме у больных с диссеминированным РТК, продемонстрировали его противоопухолевую активность и подтвердили отсутствие перекрестной резистентности между оксалиплатином и 5ФУ.

Эффективность оксалиплатина в дозе 130 мг/м2 2часовой инфузией каждые 3 недели в 1й линии составила 2024%, медиана времени до прогрессирования 67,2 мес, медиана выживаемости 1314 мес, во 2й линии химиотерапии препарат оказался эффективным у 10% больных, медиана выживаемости 810 мес Дозолимитирующая токсичность оксалиплатина заключалась в дозозависимой, кумулятивной и обратимой периферической нейропатии, характеризующейся холодовыми дизестезиями и/или парестезиями у 82% больных, причем у 12% она приводила к функциональным нарушениям. Гематологическая токсичность оксалиплатина в монорежиме была минимальной (34 степень отмечена менее чем у 5% больных). Нейтропения и тромбоцитопения были более выраженными при комбинировании его с 5ФУ/Лв. К характерным осложнениям оксалиплатина можно отнести тошноту и рвоту (34 степени у 26% больных). Выраженная диарея наблюдалась менее чем в 5% случаев, частота ее увеличивалась до 41% при использовании комбинации оксалиплатина с 5ФУ/Лв.

В рамках II фазы проведено несколько клинических исследований, в которых в качестве 2й линии химиотерапии назначали различные комбинации оксалиплатина и 5ФУ/Лв.

Эффективность комбинированной химиотерапии оксалиплатином и 5ФУ/Лв составила 3146% в большинстве исследований по II фазе у ранее леченных больных диссеминированным РТК (табл. 7).

Медиана безрецидивной выживаемости колебалась от 7 до 10 месяцев, продолжительность жизни – от 10 до 17 месяцев.

Rougier и соавторы [35] провели сравнительное изучение трех комбинированных режимов: Кампто или оксалиплатин + 5ФУ/Лв, Кампто + оксалиплатин после прогрессирования на режимах 5ФУ.

Таким образом, несмотря на больший процент общих эффектов в комбинации с оксалиплатином, отдаленные результаты оказались одинаковыми.

При оценке качества жизни были выявлены преимущества комбинации Кампто+5ФУ/Лв.

Режим комбинированной химиотерапии с включением оксалиплатина, 5ФУ/Лв продемонстрировал высокую противоопухолевую активность у нелеченных больных диссеминированным РТК (табл. 9).

Результаты рандомизированных исследований показали преимущество комбинации оксалиплатин + 5ФУ/Лв по сравнению со стандартной комбинацией 5ФУ/Лв.

В исследовании Figer [39] продемонстрировано статистически достоверное удлинение медианы жизни без прогрессирования в группе больных, получавших оксалиплатин + 5ФУ/Лв (8,5 месяцев против 6 месяцев). Медиана выживаемости существенным образом не отличалась. При оценке качества жизни различия между группами отсутствовали.

Применение комбинации оксалиплатин + 5ФУ/Лв в режиме хрономодуляции достоверно улучшает показатели эффективности, переносимости и выживаемости больных по сравнению со стандартными режимами [45].

Комбинация оксалиплатин+5ФУ/Лв хорошо переносится пожилыми больными.

На современном этапе химиотерапии диссеминированного РТК данный комбинированный режим наряду с режимом Кампто+5ФУ/Лв является стандартным в качестве 1й линии лечения.

Томудекс (ралтитрексед) растворимое хиназолиновое производное, аналог тетрагидрофолатного кофактора. Механизм действия заключается в прямом специфическом ингибировании фермента тимидилатсинтетазы (ТС), участвующего в репликации и репарации ДНК.

В эксперименте препарат продемонстрировал противоопухолевую активность на клеточных линиях РТК человека, кроме того, был показан синергизм между ралтитрекседом и 5ФУ, в случае если ралтитрексед вводится первым, и SN38 (активным метаболитом Кампто).

По результатам I фазы к применению был рекомендован режим: Томудекс 3 мг/м2 15 мин в/в инфузией 1 раз в 3 недели.

В ранних клинических исследованиях было показано, что Томудекс обладает противоопухолевой активностью в отношении РТК (ОЭ 26%).

Таким образом, было показано, что ралтитрексед обладает примерно равной эффективностью со стандартной комбинацией 5ФУ и Лв. Это было подтверждено результатами нескольких международных рандомизированных исследований (табл. 12).

Во всех 3–х исследованиях и ралтитрексед, и комбинация 5ФУ/Лв вызывали у части пациентов симптоматический эффект. Оценка качества жизни больных показала некоторое преимущество Томудекса перед 5ФУ/Лв.

Сравнительный анализ токсичности показал, что применение 5ФУ/Лв (режимы Mayo clinic, Machover) было сопряжено с более частыми проявлениями гастроинтестинальной токсичности всех степеней; частота развития лейкопении 34 степени также оказалась выше. От Томудекса чаще наблюдались астении, гриппоподобный синдром, анорексия. Характерным осложнением Томудекса было бессимптомное повышение печеночных трансаминаз. Препарат хорошо переносится пожилыми больными.

В рамках III фазы клинических исследований проводился сравнительный анализ эффективности и переносимости ралтитрекседа и наиболее распространенных инфузионных режимов 5ФУ [53] (табл. 13).

В исследование было включено 905 больных с распространенным РТК.

Сочетание отчетливого терапевтического действия Томудекса при РТК, предклинические данные о синергизме с другими цитостатиками послужили поводом для изучения его в различных комбинированных режимах, в частности с 5ФУ (табл. 14).

Все большее внимание исследователей привлекает изучение пероральных форм 5ФУ и его предшественников. Воспроизводя фармакокинетику длительных инфузий 5ФУ, эти препараты имеют ряд преимуществ – они более удобны, пролонгированный курс химиотерапии (2–4 недели) снижает частоту токсических реакций, а также осложнений, связанных с катетерами, возможно их применение в амбулаторных условиях.

К первому поколению относится пероральный 5ФУ и фторафур.

Второе поколение пероральных фторпиримидинов представлено УФТ и доксифлюуридином.

УФТ препарат, представляющий собой смесь фторафура и урацила в молярном соотношении 1:4. Спектр его побочных реакций такой же, что и у 5ФУ и фторафура, но они менее выражены. Наиболее частые осложнения УФТ анорексия, тошнота и лейкопения отмечены у 2,23,4% больных и в большинстве случаев носят слабо выраженный или умеренный характер.

В режиме монохимиотерапии УФТ (400 мг/м2/день х 28 дней) оказался эффективным у 25% больных с распространенным колоректальным раком при средней продолжительности жизни 7,5 мес. Эффективность комбинации УФТ/Лв зарегистрирована в диапазоне 2542% [6063].

Проводились рандомизированные исследования по III фазе [64], сравнивающие эффективность и переносимость 2х режимов: УФТ/Лв (300 мг/м2/д. + 7590 мг/д., курс 28 дней, интервал 1 нед.) и 5ФУ/Лв (режим Mayo clinic). Эффективность (12% против 15%) и медиана выживаемости (12,4 мес против 13,4 мес) существенным образом не отличались. Химиотерапия УФТ/Лв была сопряжена с меньшим риском развития серьезных побочных эффектов.

К третьему поколению пероральных фторпиримидинов относятся капецитабин (Кселода), S1, BOFA2, орзел (УФТ+Лв).

Отличительной особенностью нового фторпиримидинового карбамата капецитабина является избирательная активность его в опухоли. При РТК эффект достигается у 30% больных.

По результатам рандомизированного исследования оптимальным был признан курсовой режим приема Кселоды: 2500 мг/м2/д. в 2 приема в течение 2 недель с последующим недельным интервалом. Наиболее частым осложнением Кселоды является ладонноподошвенный синдром 3 степень отмечена у 17,1% больных. Другие побочные явления тошнота, рвота, стоматит наблюдаются реже, чем при применении 5ФУ/Лв (режим Mayo clinic).

В рамках III фазы клинических исследований проводился сравнительный анализ результатов применения Кселоды и 5ФУ/Лв (режимом Мayo clinic) [65].

Кселода показала достоверно большую эффективность и лучшую переносимость по сравнению с режимом Мayo clinic (26% против 17%, р